Projektowanie jutra Vaccines cd

W przypadku zakażenia HIV, alternatywne formy glikoprotein otoczki obejmują trimery, monomery, poddomeny i swoiste pętle peptydowe przeszczepione na rusztowania.19 Te kandydujące szczepionki są dalej modyfikowane za pomocą algorytmów projektowania białek, które są oparte na bioinformatyce10 w wysiłkach na stabilizację immunogenu. , lepiej wystawiać konserwatywne miejsca i maskować lub usuwać niepożądane epitopy. Podobne strategie są opracowywane dla wirusów grypy, wirusów syncytialnego układu oddechowego i szczepów meningokoków grupy B.19,18,20,21 Chociaż racjonalny projekt oparty na strukturze oferuje obiecujące narzędzie do opracowywania szczepionek przeciw opornym patogenom, nadal istnieją poważne wyzwania. Odpowiednia struktura antygenowa niekoniecznie dostarczy wszystkich informacji potrzebnych do wytworzenia silnego immunogenu, który wywoła odpowiedź przeciwciał. Ponadto wiele przeciwciał neutralizujących w szerokim zakresie jest nietypowych, z niezwykle wysokim poziomem mutacji somatycznej lub długich regionów CDRH3 (regiony determinujące komplementarność regionów łańcucha ciężkiego); takie przeciwciała mogą nie być łatwo wywołane. Ostatecznie, udany kandydat na szczepionkę musi być zaprojektowany, aby wiązać prekursor przeciwciała z linii płciowej, selekcjonować odpowiednie odpowiednie rekombinacyjne zdarzenia i kierować swoje mutacje somatyczne w kierunku odpowiedniej dojrzałej postaci.
Interakcje między gospodarzem i patogenem
Figura 3. Figura 3. Ewolucja molekularna skutecznego przeciwciała neutralizującego w szerokim zakresie. Głębokie sekwencjonowanie (tj. Zdolność do generowania milionów niezależnych sekwencji produktu genu) identyfikuje kluczowe związki pośrednie do ewolucji przeciwciał neutralizujących w szerokim zakresie i kieruje rozwojem szczepionki. W Panelu A, drzewa o największej wiarygodności sekwencji łańcucha ciężkiego pochodziły z genu IGHV1-2, który daje przeciwciała neutralizujące w szerokim zakresie, VRC01, u reprezentatywnego pacjenta, dawcy 74, jak opisano wcześniej.23 Drzewo dawcy 74 to zakorzenione w domniemanym przywróconym niezmutowanym przodku łańcucha ciężkiego specyficznie szeroko neutralizującego monoklonalnego przeciwciała wiążącego miejsce CD4, VRC-PG04 (jak pokazano w Panelu B, Kod banku danych Protein 3SE9). Sekwencje od innych dawców włączono do analizy filogenetycznej krzyżującego dawcę. Pokazano słupki reprezentujące 0,1 zmiany na miejsce nukleotydu. Sekwencje w zacienionym ramce obejmują autologiczne sekwencje łańcucha ciężkiego typu VRC01, które neutralizują HIV o dobrej sile i szerokości i są prawdopodobnie klonalnymi krewnymi VRC-PG04. Sekwencje zaznaczone na niebiesko i fioletowo reprezentują przeciwciała neutralizujące w szerokim zakresie izolowane za pomocą sond strukturalnych.
Postępy w dziedzinie terapeutycznych przeciwciał monoklonalnych ułatwiły identyfikację skutecznych celów i doprowadziły do strategii ich pomyślnego stosowania u ludzi.22 Dziesiątki nowych przeciwciał skierowanych przeciwko wirusowi grypy HIV 1.18,19, 21 wirusowi oddechowemu układu oddechowego, 20 zapaleniu wątroby Wirus C, 18 i inne drobnoustroje zidentyfikowali krytyczne struktury wirusowe i umożliwiły projektowanie szczepionek opartych na strukturze. Co więcej, głębokie sekwencjonowanie, zdolność do generowania milionów niezależnych sekwencji produktu genu (np. Immunoglobuliny), zidentyfikowało związki pośrednie, które są krytyczne dla ewolucji przeciwciał całkowicie neutralizujących i kierowało rozwojem szczepionki. 23 miliony sekwencji genów kodujących ciężki i łańcuchy lekkie (podjednostki polipeptydowe przeciwciała) w obrębie pojedynczego osobnika można analizować przy użyciu bioinformatyki w celu prześledzenia potencjalnej ścieżki krytycznej dla projektu szczepionki (Figura 3) .23 Głównym celem jest wykorzystanie wiedzy z zakresu biologii strukturalnej i ewolucji przeciwciał zaprojektować szczepionki, które będą wywoływać przeciwciała o znanej specyficzności.24
Sekwencjonowanie drobnoustrojów w genach pozwoliło również na racjonalną selekcję celów w zakresie opracowywania szczepionek
[hasła pokrewne: proteza szkieletowa cennik, tens przeciwwskazania, rehabilitacja osób starszych ]

Powiązane tematy z artykułem: proteza szkieletowa cennik rehabilitacja osób starszych tens przeciwwskazania