CMX001, aby zapobiegać chorobie cytomegalowirusa w transplantacji komórek krwiotwórczej AD 9

Sekwencjonowanie wykazało mutację R1052C 31, 32 w genie UL54 w próbkach pobranych od 3 pacjentów; jedna z tych mutacji była obecna przed ekspozycją CMX001. Nie wykryto mutacji w UL97. Z wyjątkiem pacjenta, który otrzymywał prewencyjne leczenie cydofowirem, wszyscy ci pacjenci uzyskali odpowiedź na późniejsze leczenie zapobiegawcze przeciw chorobie CMV po odstawieniu CMX001. Analizy eksploracyjne
Biorąc pod uwagę masę ciała (40,6 do 146,9 kg) i dawki CMX001 (od 40 do 400 mg na tydzień), zbadaliśmy, czy tygodniowe skorygowane względem masy dawki były związane z rozwojem niepożądanych działań żołądkowo-jelitowych, które zostały zdefiniowane jako złożone działanie niepożądane. wynik biegunki stopnia 2 lub wyższego 28 lub jakikolwiek inny stopień ostrego żołądka i jelit GVHD.29 CMX001 większych niż 3,5 mg na kilogram masy ciała na tydzień wiązał się ze znacznie zwiększonym działaniem niepożądanym ze strony przewodu pokarmowego. W wielozmiennych analizach działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego zmienna CMX001 dostosowana względem masy ciała była stabilna i niezwiązana z innymi znanymi czynnikami ryzyka ostrej GVHD lub biegunką po transplantacji (patrz sekcja H i tabela S10 w dodatkowym dodatku). Podobnie, wyższe najniższe poziomy cydofowiru, ale nie CMX001, i 2 tygodnie po rozpoczęciu CMX001, wiązały się ze zwiększonym ryzykiem późniejszych niepożądanych działań żołądkowo-jelitowych (patrz punkt I i Tabele S11 i S12 w Dodatku uzupełniającym).
Dyskusja
Stwierdziliśmy, że u pacjentów, którzy otrzymali allogeniczne przeszczepy komórek krwiotwórczych, CMX001 podawany doustnie w dawkach 100 mg raz w tygodniu lub wyżej, rozpoczynając po wszczepieniu do tygodnia 13 po przeszczepie (około 90 dni), zmniejszył częstość występowania incydentów CMV, w porównaniu z placebo. . To zmniejszenie częstości CMV było znacząco niższe, gdy CMX001 podawano w dawce 100 mg dwa razy w tygodniu. Ta dawka była szczególnie korzystna w grupie pacjentów, którzy nie mieli DNA CMV w osoczu na początku badania: choroba CMV lub poziom DNA CMV w osoczu większy niż 1000 kopii na mililitr nie wystąpił u żadnego z pacjentów (0 z 41), którzy otrzymali 100 mg dwa razy w tygodniu, podczas gdy zdarzenia te zgłaszano u 15 z 47 pacjentów (32%), którzy otrzymywali placebo (różnica ryzyka, -32 punktów procentowych, 95% CI, -45 do -19, P <0,001).
Nie znaleźliśmy dowodów na zwiększoną mielosupresję lub nefrotoksyczność za pomocą CMX001; są to częste działania toksyczne, gdy pacjenci po przeszczepieniu otrzymują gancyklowir, walgancyklowir, foskarnet lub cydofowir. Profil bezpieczeństwa i działania niepożądanego CMX001 w naszym badaniu zapewnia wsparcie dla dalszego rozwoju tego czynnika w zapobieganiu chorobie CMV u pacjentów z przeszczepami komórek krwiotwórczych, którzy często mają mielosupresję i działanie nefrotoksyczne po transplantacji.
Modele zwierzęce11,15 poprzednio wykazały potencjał niekorzystnych skutków żołądkowo-jelitowych CMX001; działania te są prawdopodobnie spowodowane zwiększonym wewnątrzkomórkowym stężeniem cydofowiru w enterocytach.15 Jednak brak danych dotyczących profilu skutków ubocznych CMX001 wśród biorców przeszczepów komórek krwiotwórczych.
[patrz też: olejek kokosowy do włosów, kwas hialuronowy, olejek do włosów ]

Powiązane tematy z artykułem: kwas hialuronowy olejek do włosów olejek kokosowy do włosów